Механизмы нарушения проходимости бронхов

Глава 2. Механизмы нарушения проходимости бронхов

С механической точки зрения просвет бронха, представляющего полую трубку, может измениться только по трем причинам: 1) уменьшение диаметра (спазм); 2) утолщение стенки (набухание слизистой оболочки) и 3) механическая обтурация (закупорка) просвета пробкой из слизи.

Рис. Бронх на поперечном разрезе: а — нормальный; б — при астме;
1 — слизистая, 2 — подслизистая и 3 — мышечная оболочки, 4 — слизистая пробка

Из рисунка видно, что вследствие воспаления и отека утолщены слизистый и подслизистый слои, спазмирована бронхиальная мускулатура и просвет бронха частично закупорен слизистой пробкой (4). Эти нарушения обусловлены тем, что по разным причинам в бронхиальном дереве развивается хронический воспалительный процесс. Особые вещества (в медицине их называют воспалительными медиаторами), высвобождаясь в процессе аллергических или других реакций, запускают все вышеперечисленные механизмы. В самом начале заболевания нарушение проходимости бронхов обусловлено преимущественно их спазмом, воспалением и отеком слизистого и подслизистого слоев дыхательных путей. Многие при гриппе испытывали затруднение носового дыхания от отека слизистой носа — точно так же отекает слизистая бронхов, еще больше сужая их просвет. Нарушение проходимости бронхов затрудняет движение слизи, и это проявляется тем, что после приступа возникает кашель и из бронхов откашливается мокрота в виде слизистых пробок.
Основными веществами, вызывающими процесс хронического воспаления в бронхиальном дереве, являются: гистамин; серотонин; различные хемотаксические факторы — эозинофильные и нейтрофильные (привлекающие в очаг воспаления различные клетки); брадикинин; фактор, активирующий тромбоциты; лейкотриены; простагландины; полипептиды различной природы; протеазы и пр. Роль многих медиаторов детально не ясна, однако совершенно точно известно, что некоторые из них, например гистамин, так же как ацетилхолин, воздействуя на гладкие мышцы бронхов, вызывают их сокращение и развитие бронхоспазма. Кроме того, гистамин и другие медиаторы способны расширять микрососуды подслизистого слоя, что вызывает повышение их проницаемости и ведет к набуханию и отеку слизистой бронхов. Воздействие воспалительных медиаторов на слизистую приводит к повреждению ворсинок реснитчатого эпителия и нарушению плотного контакта между клетками, что еще больше усиливает набухание слизистой оболочки.

Рис. Повреждение слизистой бронхов при остром воспалении:
1 — реснитчатые клетки; 2 — реснички; 3 — бокаловидные клетки;
4 — базальные клетки; 5 — слой слизи

Повреждение ресничек приводит к нарушению работы мукоцилиарного эскалатора и скоплению слизи в просвете бронхов. Кроме того, выброс медиаторов и последующая воспалительная реакция слизистой приводят к раздражению чувствительных нервных окончаний и развитию бронхоспазма по нервно-рефлекторному — холинергическому механизму. Этот бронхоспазм, с одной стороны, усугубляется наличием первичной гиперреактивности бронхов, о которой говорилось выше. С другой стороны, хронический воспалительный процесс сам по себе является причиной гиперреактивности, но уже вторичной. Представьте себе, что вы нанесли на здоровую (неповрежденную) кожу руки несколько кристалликов поваренной соли. Ощутите ли вы что-нибудь? Вряд ли. А если нанести такое же количество соли на пораненную или воспаленную кожу? Вы ощутите ее патологическое воздействие: жжение, боль и усиление воспалительного процесса. Таким же образом реализуется влияние медиаторов на бронхиальное дерево: вызывая воспалительную реакцию слизистой, они повышают ее чувствительность (реактивность) на разнообразные внешние воздействия. И эта повышенная реактивность носит название вторичной гиперреактивности.
Таким образом, бронхоспазм при астме развивается двумя путями: 1) при непосредственном воздействии воспалительных медиаторов на гладкую мускулатуру бронхов (первичный бронхоспазм) и 2) при раздражении чувствительных окончаний блуждающего нерва (вторичный — рефлекторный бронхоспазм). И в первом, и во втором случае — это результат выброса различных медиаторов воспаления.
Что же является причиной этого? Какие факторы провоцируют выброс медиаторов и формирование процесса хронического воспаления? Существует два основных пути: иммунологический, связанный с аллергией, и неиммунологический, связанный с целым рядом различных механизмов.

2. 1. Иммунологический путь высвобождения медиаторов воспаления

Иммунологический, или аллергический, путь высвобождения медиаторов воспаления, как уже понятно из названия, реализуется в результате формирования в организме аллергии (повышенной чувствительности) к различным веществам. Как вы, наверное, знаете, существует целый спектр аллергических веществ: пыльца растений (трав, цветов и деревьев), домашняя пыль (основной составляющей которой является микроскопический клещ, обитающий в жилище человека), некоторые химические вещества (с которыми человек сталкивается в процессе профессиональной деятельности), составные компоненты целого ряда пищевых продуктов и др. Одни из них являются истинными аллергенами, то есть, попадая в организм, сразу же запускают аллергические реакции. Другие носят название гаптенов (условно их можно назвать предаллергенами, поскольку они, попадая в организм человека, вызывают аллергические реакции только при соединении с белками крови или тканей организма). Как правило, аллергенами являются вещества белковой природы, а гаптенами — различные небелковые соединения: химические, лекарственные и прочие. Наиболее распространенные вещества, вызывающие формирование аллергии, приведены в таблице.

Таблица. Вещества, наиболее часто вызывающие аллергические реакции

Аллергический процесс развивается при взаимодействии аллергена с иммунной системой организма. И процесс этот запускается в силу того обстоятельства, что все аллергические вещества являются чужеродными для организма, в который они попадают. При контакте с аллергеном в иммунной системе организма вырабатываются особые антитела (в медицине их называют иммуноглобулинами). Причем к каждому конкретному аллергену вырабатываются свои специфические антитела, и организм приобретает к ним повышенную чувствительность (становится сенсибилизированным). Повторный контакт с аллергеном приводит к связыванию специфических антител со своими аллергенами. Эта реакция направлена на то, чтобы защитить организм от внедрения чужеродных белков. Но результат этой защиты нередко является катастрофическим: комплекс, образованный аллергеном и соответствующим ему антителом, вызывает реакцию повреждения и разрушения особых клеток (их называют тучными, или мастоцитами), из которых и выбрасываются различные воспалительные медиаторы, запускающие все патологические механизмы астмы.
Таким образом, в развитии аллергической (атопической) астмы задействованы защитные механизмы иммунитета. Но иммунитет этот в известном смысле является уязвимым, поскольку в конечном итоге приводит к формированию аллергического заболевания — астмы. И происходит это потому, что в процессе взаимодействия аллергена с иммунной системой образуются антитела как защищающие организм, так и вредящие ему.
В процессе взаимодействия аллергена с иммунной системой образуются антитела (иммуноглобулины) с различными свойствами или, как говорят иммунологи, различных классов. Основными, имеющими ключевое значение, в патогенезе астмы являются иммуноглобулины классов E и G (их обозначают соответственно Ig E и Ig G). Иммуноглобулины класса G называются блокирующими, так как, связывая аллергены, они защищают организм от их патологического действия. Существует несколько разновидностей (подклассов) Ig G, однако детально и достоверно роль каждого из них в патогенезе астмы изучена недостаточно. Иммуноглобулины класса E носят название реагинов. Именно они, связываясь с соответствующими аллергенами (антигенами) и образуя комплекс антиген–антитело, вызывают повреждение тучных клеток и выброс медиаторов аллергического воспаления.
Процесс образования антител является достаточно сложным. Он определяется согласованным взаимодействием целого ряда специализированных клеток: лимфоцитов различных типов, макрофагов и прочих, локализующихся в различных органах и тканях. Подробно останавливаться на этом вопросе я не буду, поскольку это может быть темой отдельной книги.

2. 2. Неиммунологический путь высвобождения медиаторов воспаления

Неиммунологический путь высвобождения воспалительных медиаторов определяется тем, что в силу каких-то биохимических дефектов (или особенностей!) у отдельных лиц нарушается обмен (или, как говорят биохимики, метаболизм) различных веществ. Классическим примером этого является так называемая аспириновая астма, о которой вы, возможно, слышали. У лиц, страдающих аспириновой астмой, нарушается метаболизм особого соединения — арахидоновой кислоты. В силу этого обстоятельства прием аспирина (ацетилсалициловой кислоты) и целого ряда аналогичных лекарств: анальгина, индометацина и пр., вызывает выброс воспалительных медиаторов без участия иммунологических механизмов и образования антител.
Арахидоновая кислота образуется в процессе расщепления фосфолипидов — веществ, из которых построены мембраны (оболочки) разнообразных клеток. Как вы знаете, в процессе жизнедеятельности различные клетки, из которых построены ткани и органы, непрерывно заменяются новыми. Отжившие свой «век» клетки разрушаются, а вещества, их составляющие, используются для образования новых соединений. И одним из таких веществ является арахидоновая кислота. Существует два основных пути биохимического окисления арахидоновой кислоты: циклооксигеназный и липооксигеназный. Циклооксигеназный путь приводит к образованию целого ряда веществ: простагландинов, простациклинов и прочих, осуществляющих физиологическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов, сосудов и других органов и тканей. Липооксигеназный же путь окисления арахидоновой кислоты приводит к образованию других веществ — лейкотриенов, хемотаксических медиаторов, так называемой медленно реагирующей субстанции аллергии (МРСА) и ряда медиаторов аллергического воспаления, запускающих астму.
Действие ацетилсалициловой кислоты и других аналогичных соединений заключается в том, что они ингибируют (блокируют) циклооксигеназный путь окисления арахидоновой кислоты, активируя тем самым липооксигеназный. Неприятность же этого патологического пути заключается в том, что он может стимулировать и Ig E–опосредованный (иммунологический) механизм выброса воспалительных медиаторов. Именно поэтому непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов встречается как при неатопической астме (не связанной с аллергией), так и сочетается с атопической формой заболевания (вызванной сенсибилизацией к различным аллергенам).
Существуют и описаны другие механизмы неиммунологического выброса медиаторов воспаления, реализующиеся после вдыхания холодного воздуха, физической нагрузки (при так называемом синдроме астмы физического усилия), воздействия токсических химических веществ и пр. Многие из изученных и описанных в настоящее время механизмов до конца не понятны, нередко данные разных авторов противоречат друг другу. Более того, из нескольких десятков описанных медиаторов многие пока найдены только в эксперименте на животных, и роль их в патологических механизмах астмы у человека не выяснена. Вообще говоря, насколько детально и систематически изучен иммунологический путь высвобождения медиаторов воспаления при астме, настолько не ясны, бессистемно изучаются и излагаются неиммунологические пути. Вопрос этот запутан до такой степени, что многие ученые серьезно верят в то, что наконец найдется тот самый главный фактор, устранение которого с помощью какой-либо процедуры или одного лекарства сможет излечить астму. К сожалению, это принципиально невозможно. Примером, доказывающим справедливость подобного утверждения, может служить открытие английским ученым Алтуняном (R.E.C. Altounyan) известного препарата интала. Как говорилось ранее, астма запускается в результате повреждения тучных и других клеток с последующим выбросом из них различных воспалительных медиаторов. Интал, «покрывая» поверхность клеточных мембран, защищает их от повреждения и, препятствуя выбросу медиаторов, блокирует дальнейшее развитие всех патологических процессов в бронхиальном дереве, приводящих к астматическим симптомам. Однако красивая и безупречная с теоретической точки зрения идея на практике не всегда приводит к желаемому результату. И прогрессирование астмы, несмотря на проводимые ингаляции интала и отсутствие на этом фоне затруднений дыхания и удушья, может продолжаться незаметно для самого больного и его врача. А обнаруживается это иногда довольно неожиданно — тяжелым, не снимающимся никакими лекарствами приступом. Почему же так происходит? Да потому, что невозможно оградить от повреждения миллионы клеток. И прорывающиеся через «инталовую защиту» медиаторы, не встречая на своем пути «второго эшелона обороны», способствуют незаметному и неизбежному прогрессированию воспалительного процесса, являющегося основой болезни. В этой связи следует учесть, что успех в лечении не может быть достигнут каким-либо одним средством. Но это мы обсудим в части, касающейся лечения астмы.
В то же время все так называемые медиаторы воспаления на самом деле являются физиологически активными веществами, регулирующими различные функции органов и систем. Гистамин, например, является одним из регуляторов капиллярного кровообращения и желудочной секреции. Образование его в организме происходит нормальным биохимическим путем — декарбоксилированием гистидина — аминокислоты, использующейся при синтезе белков. К сожалению, регуляторная роль большинства медиаторов изучена неполно и несистематично. Тем не менее, некоторые из них, например простагландины, в физиологических количествах начинают использоваться в медицине. А патологическое действие эти вещества оказывают в случаях, когда их количество превышает физиологическую норму (которая, кстати, может сильно колебаться).
ТАКИМ ОБРАЗОМ, В РЕАЛИЗАЦИИ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ АСТМЫ УЧАСТВУЮТ НЕ КАКИЕ-ТО ЧУЖЕРОДНЫЕ АГЕНТЫ (КАК, НАПРИМЕР, МИКРОБЫ И ИХ ТОКСИНЫ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ), А ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА. А бронхоспазм, воспаление и отек слизистой со всеми астматическими проявлениями развиваются только при их избыточном образовании или высвобождении. Я еще раз подчеркиваю этот факт в связи с тем, что в последние годы в медицинскую практику начинает внедряться новое поколение препаратов: блокаторы так называемых лейкотриеновых рецепторов, а также ингибиторы синтеза лейкотриенов. Лейкотриены в числе многих биологически активных веществ играют определенную роль в патофизиологических механизмах астмы. Возможно, антилейкотриеновые субстанции (уменьшающие синтез этих соединений или конкурентно связывающие соответствующие рецепторы) и могут противостоять патологическому воздействию лейкотриенов, но те, кто видит в них очередную панацею от астмы, вероятно, «подзабыли», что избытка гистамина и ацетилхолина вполне достаточно для появления всех симптомов астмы — от кашля до удушья. В этой связи можно уверенно утверждать, что подобные препараты, может быть, и окажутся полезными, но не решат проблемы. О конкретных представителях этой группы противоастматических средств я расскажу далее.
Подвести итог вышеизложенному можно следующим образом: НЕЗАВИСИМО ОТ ПУТИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, МЕДИАТОРЫ ВСЕХ ТИПОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ НА БРОНХИАЛЬНОЕ ДЕРЕВО В КОЛИЧЕСТВАХ, ПРЕВЫШАЮЩИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКУЮ НОРМУ, ВЫЗЫВАЮТ СПАЗМ ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ, ВОСПАЛЕНИЕ И ОТЕК СЛИЗИСТОЙ, А ТАКЖЕ СКОПЛЕНИЕ СЛИЗИ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ. В ТО ЖЕ ВРЕМЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СООТНОШЕНИЯ ТЕХ ИЛИ ИНЫХ МЕДИАТОРОВ ИЗМЕНЯЕТСЯ СТЕПЕНЬ СПАЗМА, ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТЕКА И ОБТУРАЦИИ БРОНХОВ СЛИЗЬЮ.
Поэтому у одних больных откашливается больше мокроты, у других — меньше. Одним помогают бронхорасширяющие аэрозоли, для других они неэффективны. Многие пациенты получают противовоспалительные (гормональные) препараты в виде аэрозолей, остальным они не помогают, и возникает необходимость назначения таблетированных препаратов и т. д. Но все это определяется не только различием в формировании и прогрессировании нарушений проходимости бронхов, но и индивидуальными особенностями организма каждого пациента, условиями его жизни, экологической обстановкой и прочими факторами.
Итак, в силу целого ряда причин — внешних (аллергии, химических и профессиональных вредностей) и внутренних (непереносимости аспирина и его аналогов, физической нагрузки, различных биохимических нарушений) — происходит выброс большого количества воспалительных медиаторов, повреждающее действие которых вызывает спазм бронхов, отек слизистой и скопление мокроты. Это и приводит к нарушению проходимости бронхов и вызывает симптомы астмы.
Но, возможно, не все из вас знают, что от 20 до 35% здоровых людей имеют аллергию на домашнюю пыль, пыльцу трав и деревьев и все те вещества, о которых мы говорили ранее, и, тем не менее, не страдают астмой. Для иллюстрации привожу данные из зарубежного руководства по астме для практических врачей (R. Pauwels, P.D. Snashall. A practical approach to Asthma. CBA Publishing Services. Printed by Adlard & Son Ltd., Dorking, 1986).

Таблица. Частота положительных кожных тестов на аллергены у здоровых субъектов

По данным научных исследований, у 50% здоровых людей прием аспирина вызывает набухание и отек слизистых верхних дыхательных путей, но они не ощущают этого и не страдают астмой. Практически все население вдыхает экологически грязный воздух, наполненный «ароматами» окислов серы, азота, выхлопных газов и прочими «прелестями» химизации народного хозяйства. Тем не менее, страдают астмой только 5-10% населения! И наконец, многие субъекты, контактируя долгие годы с профессиональными вредностями, тем не менее, астмой не страдают.
Для того чтобы астма сформировалась, необходимо целенаправленное воздействие различных механизмов — их называют триггерными, то есть запускающими. Триггерные механизмы можно сравнить со способами запуска двигателя автомобиля: с помощью стартера, заводной ручки или самозапуска двигателя при разгоне, например, с горки. Но результат независимо от способа всегда одинаков: двигатель заводится, и автомобиль начинает движение самостоятельно. Аналогичным образом обстоит дело и при «запуске» астмы. Тот или иной триггерный механизм запускает болезнь, и она начинает свою жизнь и свое движение. Каковы же триггерные механизмы, запускающие астму? И каковы закономерности, определяющие прогрессирование болезни после того, как она «запустилась»?